Viagra: Traducción al castellano

VIAGRA™ (citrato de sildenafil) Tabletas.
Traducción al castellano por: Dr. Rigoberto J. Marcano Pasquier. Médico Internista.

IMPORTANTE: Actualmente el producto se encuentra en proceso de Registro Sanitario en Venezuela y hasta tanto, la venta del mismo no está autorizada.
Cualquier venta que se esté realizando en el país no está avalada por Pfizer ni por el MSAS

DESCRIPCIÓN:

VIAGRA™, una terapia oral para la disfunción eréctil, es el citrato de sildenafil, un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa específica tipo 5 (PDE5) del monofosfato cíclico de guanosina.

El citrate de Sildenafil se designa químicamente como 1-[[3-(6,7-dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl]-4-methylpiperazine citrato y tiene la fórmula estructural siguiente:

El citrato de Sildenafil es un polvo blanco-cristalino con una solubilidad de 3.5 mg/mL en el agua y un peso molecular de 666.7. VIAGRA se formula como tabletas recubiertas azules con forma redondeada-diamante de 25 mg, 50 mg y 100 mg de sildenafil para la administración oral. Además del ingrediente activo, cada tbleta contiene los ingredientes inactivos siguientes: celulosa microcrystallina, fosfato dibásico de calcio anhidro, croscarmellosa de sodio, estearato de magnesio, hidroxipropil metilcelulosa, dióxido de titanio, lactosa, triacetin, y FD & C Blue #2 aluminum lake.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA:

Mecanismo de Acción:
El mecanismo fisiologico de erección del pene involucra liberación de óxido nítrico (NO) en el cuerpo cavernoso durante el estímulo sexual. NO entonces activa la enzima guanylatecyclase que niveles aumentados de monophosphato cíclico del guanosina (cGMP), produciendo relajación del músculo lisa en el cuerpo cavernoso y permitiendo el influjo de sangre.

Sildenafil no tiene ningún efecto relajante directo en el cuerpo cavernoso humano aislado, pero refuerza el efecto de óxido nítrico (NO) inhibiendo la fosfodiesterasa específica tipo 5 (PDE5) del monofosfato cíclico de guanosina que es responsable para la degradación de cGMP en el cuerpo cavernoso. Cuando el estímulo sexual causa liberación local de NO, la inhibición de PDE5 por causas del sildenafil aumenta los niveles de cGMP en el cuerpo cavernoso, produce relajación del músculo liso e influjo de sangre al cuerpo cavernoso. Sildenafil a dosis recomendadas no tiene efecto en la ausencia de estímulo sexual.

Los estudios en vitro han mostrado que ese sildenafil es selectivo para PDE5. Su efecto es más potente en PDE5 que en otra phosphodiesterasa conocida (>80-veces para PDE1, >1,000 - veces para PDE2, PDE3, y PDE4). La selectividad aproximadamente de 4,000-veces para la PDE5 contra PDE3 es importante porque esa PDE está envuelta en el control de la contractilidad cardíaca. Sildenafil sólo es aproximadamente 10-veces más potente para la PDE5 comparada con la PDE6, una enzima encontrada en la retina; se piensa que esta selectividad más baja es la base para las anormalidades relacionadas con la visión colores observada con dosis y niveles plasmáticos más altos (vea Farmacodinamica).

Farmacocinética y Metabolismo:
VIAGRA es rápidamente absorbida tras la administración oral, con biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 40%. Su Farmacocinética es dosis-proporcional encima del rango de dosis recomendado. Es eliminada predominantemente por metabolismo hepático (principalmente citocromo P450 3A4) y se convierte a un metabolito activo con propiedades similar al producto original, sildenafil. Sildenafil y sus metabolitos tienen vidas medias de aproximadamente 4 horas.

Absorción y Distribución:
VIAGRA es rápidamente absorbida tras administración oral. Se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas dentro de 30 a 120 minutos (60 minutos en promedio) luego de administración oral en ayuno. Cuando VIAGRA se toma con una comida alta en grasas, la proporción de absorción está reducida, con un retraso promedio en Tmax de 60 minutos y una reducción promedio en Cmax de 29%. El volumen promedio de distribución (Vss) para el sildenafil es de 105 L indicando distribución en los tejidos. Sildenafil y su principal metabolito circulante N-desmethyl están ambos, aproximadamente 96% ligados a las proteínas del plasma. la unión a proteínas es independiente de las concentraciones de droga totales.

Basado en las medidas de sildenafil en semen de voluntarios sanos, 90 minutos después de la dosificación, menos de 0.001% de la dosis administrada puede aparecer en el semen.

Metabolismo y Excreción:
Sildenafil es eliminado predominantemente por las isoenzimas microsomales hepáticos CYP3A4 (ruta mayor) y CYP2C9 (ruta menor) . Los principales metabolitos circulantes resultan de N-desmetilacion del sildenafil, siendo luego completamente metabolizados. Este metabolito tiene un perfil de selectividad de PDE similar al sildenafil y una potencia in vitro para PDE5 aproximadamente 50% de la droga original. Las concentraciones plasmáticas de este metabolito son aproximadamente 40% de aquéllos vistos para el sildenafil, de tal forma que el mismo se considere responsable de aproximadamente el 20% de los efectos farmacológicos del producto.

Después de la administración oral o intravenosa, el sildenafil se excreta predominantemente como metabolitos en las heces (aproximadamente 80% de dosis oral administrada) y en menor grado en la orina (aproximadamente 13% de la dosis oral administrada). Se vieron valores similares para los parámetros de farmacocinética en voluntarios normales y en la población paciente, usando un acercamiento de farmacocinética de población.

Farmacocinética en Poblaciones Especiales:

Geriátricos: Voluntarios sanos (65 años o mayores) tuvieron una eliminación reducida de sildenafil, con concentraciones del plasma libres aproximadamente 40% mayor que aquéllos vistos en voluntarios más jóvenes saludables (18-45 años).

Insuficiencia renal: En voluntarios con leve (CLcr = 50-80 mL/min) y moderado (CLcr = 30-49 mL/min) deterioro renal, la farmacocinética de una sola dosis oral de VIAGRA (50 mg) no se alteró. En voluntarios con severo (CLcr = <30 mL/min) deterioro renal, la eliminación del sildenafil estaba reducida, resultando en aproximadamente el doble de AUC y Cmax comparado con los voluntarios edad-pareados sin deterioro renal.

Insuficiencia hepática: En voluntarios con cirrosis hepáticas (Child-Pugh A y B), la eliminación del sildenafil está reducida y produce aumentos en AUC (84%) y Cmax (47%) comparado con voluntarios edad-pareados sin deterioro hepático.

Farmacodinámica:
En ocho estudios doble-ciego, placebo-controlados de pacientes con disfunción eréctil orgánico o psicogénico, el estímulo sexual producía erecciones mejoradas, evaluado por pletismograía del pene, después de la administración de VIAGRA. La mayoría de los estudios evaluó la eficacia de VIAGRA aproximadamente 60 minutos después a la dosis. La respuesta eréctil, generalmente aumentó con dosis y concentraciones plasmáticas crecientes de sildenafil. El tiempo del efecto se examinó en un estudio y se mantiene el efecto hasta por 4 horas aunque disminuído comparado al de 2 horas.

Dosis únicas orales de 100 mg de sildenafil no producen cambios clínicamente relevantes en los ECGs de voluntarios varones normales, mienras que se vieron disminuciones promedio de aproximadamente 10 mmHg de tensión arterial en normales, similar al efecto de 40 mg de sildenafil I.V. en pacientes con cardiopatía isquémica. Se registraron efectos mayores aunque similarmente transitorios en la presión de sangre entre pacientes que reciben nitratos concomitantes (vea CONTRAINDICACIONES). Estos efectos posiblemente se relacionan a PDE5 en músculo liso vascular.

Una serie de pruebas de la función visual se efectuó recibiendo dosis a dos veces el máximo recomendado. Deterioro leve, transitorio, dosis-relacionada de discriminación de colores (azul/verde) se descubrió usando la prueba de Farnsworth-Munsell, con efecto pico cerca del tiempo de niveles máximos plasmáticos. Este hallazgo es consistente con la inhibición de PDE6 que están envuelto en la fototransducción en la retina. En estudios de titulación de 4 a 26 semanas, 3% de pacientes con sildenafil informaron perturbaciones visuales, descritas como tinte de color o la sensibilidad a la luz, comparado a ninguno de tales hallazgos en pacientes placebo-tratados.

Estudios clínicos:
En estudios clínicos, VIAGRA se evaluó por su efecto en la habilidad de hombres con disfunción eréctil (ED) para ejercer actividad sexual y en muchos casos específicamente en la capacidad de lograr y mantener una erección suficiente para la actividad sexual satisfactoria. VIAGRA se evaluó principalmente a las dosis de 25 mg, 50 mg y 100 mg en 21 ensayos aleatorizados, doble-ciego, placebo-controlados, de hasta 6 meses en duración, usando una variedad de diseños de estudio (la dosis fija, titulación, paralelismo). VIAGRA se administró a más de 3,000 pacientes enre 19 y 87 años, con ED de varios etiologías (orgánica, psichogénica, mixta) con una duración promedio de 5 años. VIAGRA demostró mejora estadísticamente significante comparada al placebo en todos los 21 estudios.

Se evaluó la efectividad de VIAGRA en la mayoría de los estudios usando valoración instrumental. La medición primaria en el estudio principal fue una encuesta de la función sexual (el Índice Internacional de Función Eréctil - IIEF) realizada durante un período de 4 semanas libres de tratamiento, en condiciones basales, en las visitas de seguimiento y al final del estudio doble-ciego, placebo-controlado.

Dos de las preguntas del IIEF sirvieron como puntos finales del estudio; se solicitaron respuestas categóricas a las preguntas sobre (1) la habilidad de lograr erecciones suficiente para la relación sexual y (2) el mantenimiento de erecciones después de penetración. Ambas preguntas fueron respondidas por el paciente en la visita final durante las últimas 4 semanas del estudio. Las posibles respuestas categóricas a estas preguntas eran (0) ninguna relación intentada, (1) nunca o casi nunca, (2) unas veces, (3) a veces, (4) la mayoría de las veces, y (5) casi siempre o siempre.

También registrado como parte del IIEF era la información sobre otros aspectos de función sexual, incluyendo información acerca de la función eréctil, el orgasmo, deseo, satisfacción con la relación y la satisfacción sexual global. Los datos de la función sexual también fueron registrados por los pacientes en un diario. Además, se hizo una pregunta de eficacia global a los pacientes y una opcional encuesta a la pareja.

El efecto en uno de los puntos principales del estudio, el mantenimiento de erecciones después de penetración, se muestra en Figura 1, para los resultados agrupados de 5 dosis fijas, los estudios dosis-respuesta de más de un mes de duración, mostraron resultados según la función basal. Se han agrupado resultados con todas las dosis, sin embargo, los mejores resultados se observaron con 50 y 100 mg que con 25 mg. El patrón de respuestas fue similar para la otra pregunta principal, la habilidad de lograr una erección suficiente para la relación. Los estudios de titulación en los que la mayoría de los pacientes recibió 100 mg, mostró resultados similares.

La figura 1 muestras eso sin tener en cuenta los niveles basales de función; la función subsecuente en pacientes tratados con VIAGRA fue mejor respecto a pacientes tratados con placebo. Al mismo tiempo, la función en-tratamiento fue mejor en pacientes tratados que tenían menor perturbación basal.

Figura 1. Efecto de VIAGRA y placebo en el mantenimiento de erección.
La frecuencia de pacientes que informan mejora de erecciones en respuesta a una pregunta global en cuatro de los estudios aleatorios, doble-ciego, paralelos, de dosis fija placebo-controlados (1797 pacientes) de 12 a 24 semanas de duración se muestra en la Figura 2. Estos pacientes tenían trastorno eréctil basal, caracterizado por puntajes categóricos promedio de 2 (unas veces) en preguntas del IIEF.

El trastorno eréctil se atribuyó a causas orgánicas (58%; generalmente no caracterizado, incluyendo la diabetes y excluyendo lesión de la médula espinal), psicogénicas (17%), o mixtas (24%). 63%, 74% y 82% de los pacientes con 25 mg, 50 mg y 100 mg de VIAGRA, respectivamente, informaron una mejora en sus erecciones, comparadas a 24% en placebo. En los estudios del titulación (n=644) (con la mayoría de los pacientes recibiendo 100 mg), los resultados eran similares.

Figura 2. Porcentaje de pacientes que informaron una mejora en sus erecciones.
Los pacientes en estudios tenían grados variables de ED. Un tercio a un medio de los sujetos en estos estudios reportaron relaciones exitosas por lo menos una vez durante 4 semanas previas al tratamiento.

En muchos de los estudios, con diseños de dosis fija y de titulación, registros diarios fueron llevados por los pacientes. En estos últimos, involucrando aproximadamente 1600 pacientes, los análisis de los diarios de los pacientes no mostraron ningún efecto de VIAGRA en la tasa de relaciones intentadas (aproximadamente 2 por semana), pero había mejora tratamiento-relacionada clara de la función sexual: por paciente, la rata promedio de éxito semanal fue de 1.3 con 50-100 mg de VIAGRA vs 0.4 con placebo; similarmente, la rata promedio de éxito en grupo (éxitos totales divididos por el total de intentos) era aproximadamente 66% con VIAGRA contra aproximadamente 20% con placebo.

Durante 3 a 6 meses de tratamiento doble-ciego o estudios abiertos a largo plazo (1 año), pocos pacientes se retiraron del tratamiento activo por cualquier razón, incluso la falta de efectividad. Al final del estudio a largo plazo, 88% de pacientes informaron que VIAGRA mejoró sus erecciones.

Hombres con ED no tratadas tenían puntajes básicos relativamente bajas para todos los aspectos de función sexual medidos (usando una escala de 5 puntos) en el IIEF. VIAGRA mejoró estos aspectos de función sexual: la frecuencia, firmeza y mantenimiento de erecciones; frecuencia de orgasmo; la frecuencia y nivel de deseo; la frecuencia, satisfacción y goce de la relación y la satisfacción global en la relación.

Un estudio aleatorio doble-ciego, dosis-flexible, placebo-controlado incluyó a sólo pacientes con trastorno eréctil atribuido a las complicaciones de la diabetes mellitus (n=268). Como en los otros estudios de titulación, se comenzó con 50 mg y fue permitido ajustar la dosis hasta 100 mg o bajar a 25 mg de VIAGRA; todos los pacientes, sin embargo, estaban recibiendo 50 mg o 100 mg al final del estudio. Hubo mejoras estadísticamente significantes en los dos puntos principales del IIEF (la frecuencia de penetración exitosa durante la actividad sexual y mantenimiento de erecciones después de penetración) con VIAGRA comparado con el placebo.

En la pregunta de mejora global, 57% de pacientes de VIAGRA informaron erecciones mejoradas contra 10% en placebo. Los datos del diario indicaron eso con VIAGRA, 48% de intentos de relación tuvieron éxito contra 12% en placebo.

En un estudio aleatorio doble-ciego, placebo-controlado, dosis-flexible (hasta 100 mg) de pacientes con trastorno eréctil resultante de lesión de la médula espinal (n=178) los cambios en las dos preguntas fundamentales (la frecuencia de penetración exitosa durante la actividad sexual y mantenimiento de erecciones después de penetración) fueron estadísticamente significantes a favor de VIAGRA. 83% de pacientes informaron erecciones mejoradas con VIAGRA contra 12% con placebo con respecto a una mejora global. Los datos del diario indicaron eso con VIAGRA, 59% de los intentos de relación sexual tuvieron éxito comparado a 13% con placebo.

En todos los ensayos, VIAGRA mejoró las erecciones de 43% de pacientes prostatectomizados radicales comparados con 15% con placebo.

Análisis de respuestas en subgrupos a una mejora global cuestionada en pacientes con etiología psicogénica en dos estudios de dosis fija (total n=179) y dos de titulación (total n=149) mostró 84% de pacientes con VIAGRA que informaron mejora en erecciones comparadas con 26% con placebo. Los cambios en el nivel basal en el puntaje con respecto a las dos preguntas principales fue estadísticamente significante a favor de VIAGRA. Datos del diario en dos de los estudios (n=178) mostró proporciones de relación exitosa por intento en 70% para VIAGRA y 29% para el placebo.

Una revisión de subgrupos de la población demostró eficacia sin tener en cuenta la severidad basal, etiología, raza y edad. VIAGRA fue eficaz en un amplio rango de pacientes con ED , incluyendo aquéllos con una historia de enfermedad de la arteria coronaria, hipertensión, otras enfermedades cardíacas, enfermedad vascular periférica, diabetes mellitus, depresión, by-pass de arteria coronaria (CABG), prostatectomía radical, resección prostática trans-uretral (TURP) y la lesión de la médula espinal, así como en pacientes que toman anti-depresivos/anti-psicóticos y anti-hipertensivos/diureticos.

INDICACIÓN Y USO:

VIAGRA se indica para el tratamiento de la disfunción eréctil. Los estudios que establecieron beneficio demostraron mejoras en la rata de éxito en la relación sexual comparada con placebo.

CONTRAINDICACIONES:

El uso de VIAGRA se contraindica en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la tableta. Consistente con sus efectos conocidos en la ruta del óxido nítrico/cGMP (vea FARMACOLOGÍA CLÍNICA), VIAGRA se mostró como potenciador de los efectos hipotensores de los nitratos y su administración a pacientes que están usando nitratos orgánicos concurrentemente en cualquier forma, por consiguiente, está contraindicada.

PRECAUCIONES:

Generales:
Deben elaborarse una historia médica completa para diagnosticar disfunción eréctil, así como también determinarse las potenciales causas subyacentes, para indicar el tratamiento apropiado.

Hay un grado de riesgo cardíaco asociado con actividad sexual; por consiguiente, los médicos deben considerar el estado cardiovascular de sus pacientes previo a comenzar cualquier tratamiento para la disfunción eréctil.

Deben usarse agentes para el tratamiento de trastorno eréctil con cautela en pacientes con deformación anatómica del pene (como angulacion, fibrosis del cuerpo cavernoso o Enfermedad de Peyronie), o en pacientes que tienen condiciones que pueden predisponerlos al priapismo (como anemia de células falciformes, mieloma múltiple o leucemia).

No se han estudiado la seguridad y eficacia de combinaciones de VIAGRA con otros tratamientos para la disfunción eréctil. Por consiguiente, el uso de tales combinaciones no se recomienda.

VIAGRA no tiene efecto en el tiempo de sangría cuando es tomado solo o con aspirina. En estudios in vitro con plaquetas humanas indican que el sildenafil potencia los efectos antiagregantes del nitroprusiato de sodio (un donador del óxido nítrico). no hay información de seguridad sobre la administración de VIAGRA a los pacientes con problemas hemorrágicos o con ulceración péptica activa. Por consiguiente, VIAGRA debe administrarse con cautela a estos pacientes. Una minoría de pacientes con retinitis pigmentosa tienen desórdenes genéticos de la fosfodiesterasa retiniana.

No hay información de seguridad sobre la administración de VIAGRA a los pacientes con retinitis pigmentosa. Por consiguiente, VIAGRA debe administrarse con cautela a estos pacientes.

Información para los Pacientes:
Los médicos deben discutir con sus pacientes la contraindicación de VIAGRA con nitratos orgánicos coexistentes.

El uso de VIAGRA no ofrece ninguna protección contra las enfermedades sexualmente transmitidas.

El consejo a los pacientes sobre las medidas preventivas necesarias contra las enfermedades sexualmente transmitidas, incluso el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), puede ser considerado.

Interacciones de drogas:

Los efectos de Otras Drogas en VIAGRA:
Estudios in vitro: El metabolismo de Sildenafil es mediado principalmente por el citocromo P450 (CYP) isoforma 3A4 (ruta mayor) y 2C9 (ruta menor). Por consiguiente, los inhibidores de estas isoenzimas pueden reducir la eliminación del sildenafil.

Estudios in vivo: Cimetidina (800 mg), un inhibidor de CYP no-específico, causó un 56% aumento en concentraciones de sildenafil de plasma cuando se co-administró con VIAGRA (50 mg) a los voluntarios sanos.

Cuando una dosis de 100 mg de VIAGRA se administró con eritromicina, un inhibidor específico CYP3A4, a dosis fija (500 mg BID durante 5 días), hubo un 182% de aumento en la exposición sistémica (AUC) al sildenafil. Los inhibidoresCYP3A4 más fuertes como ketoconazol, itraconazol o mibefradil pueden tener efectos mayores y los datos de la población de los pacientes en ensayos clínicos indicaron una reducción en la eliminación del sildenafil cuando se co-administró con inhibidores CYP3A4 (como ketoconazole, erythromycin, o cimetidine). Puede esperarse que la administración concomitante de inductores del CYP3A4, como rifampicina, disminuya los niveles plasmáticos de sildenafil.

Dosis únicas de antiácido (hidroxido de magnesio/aluminio) no afectó la biodisponibilidad de VIAGRA.

Los datos de los pacientes en ensayos clínicos no mostraron efecto en el farmacocinética del sildenafil los inhibidores de CYP2C9 (como tolbutamida, warfarin), inhibidores de CYP2D6 (como inhibidores selectivos de recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos), tiazidas y diuréticos relacionados, inhibidores de ECA y bloqueadores de canales de calcio. El AUC del metabolito activo, N-desmethyl sildenafil , se incrementó 62% por diuréticos de asa y ahorradores de potasio y 102% por beta-bloqueadores no-específicos. No se espera que estos efectos en el metabolismo tengan consecuencia clínicas.

Los efectos de VIAGRA en Otras Drogas:
Estudios in vitro: Sildenafil es un inhibidor débil del cytochrome P450 isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 (IC50 >150 µ M). Dado que sildenafil consigue concentraciones plasmáticas de aproximadamente 1 µ M después de las dosis recomendadas, es improbable que VIAGRA alterará la eliminción de substrates de estos isoenzymes.

Estudios in vivo: Ninguna interacción significante se mostró con tolbutamida (250 mg) o warfarina (40 mg) ambos metabolizado a través de CYP2C9.

VIAGRA (50 mg) no potenció el aumento en tiempo de sangría causado por aspirina (150 mg).

VIAGRA (50 mg) no potenció el efecto hipotensor del alcohol en voluntarios sanos con niveles plasmáticos máximos promedio de 0.08%.

Ninguna interacción fue vista cuando VIAGRA (100 mg) se co-administró con amlodipina en pacientes del hipertensos.

La reducción adicional promedio en la presión de sangre supina (sistólica, 8 mmHg; diastolica, 7 mmHg) fue de magnitud similar a la vista cuando VIAGRA se administró exclusivamente a los voluntarios sanos (vea FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

El análisis del banco de datos de seguridad no mostró ninguna diferencia en el perfil de efectos colterales en pacientes que toman VIAGRA con y sin la medicación anti-hipertensiva.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Deterioro de Fertilidad:
Sildenafil no fue carcinogénico cuando se administró a las ratas durante 24 meses a una dosis que produce exposición total sistémica a la droga (AUCs) para el sildenafil y su metabolito mayor de 29 y 42 veces, para las ratas varones y hembras, respectivamente, las exposiciones observadas en varones humanos según la Máxima Dosis Recomendada Humana (MRHD) de 100 mg. Sildenafil no fue carcinogénico cuando se administró a los ratones durante 18-21 meses a las dosificaciones de Máxima Dosis Tolerada (MTD) de 10 mg/kg/day, aproximadamente 0.6 veces el MRHD en base a mg/m2.

Sildenafil fue negativo en ensayos invitro en bacterias y en células de ovario de hamster china para descubrir mutagenicidad así como en lymphocitos humanos y en ensayos in vivo de micronúcleos de ratón para descubrir clastogenicidad.

No se halló ningún deterioro de la fertilidad en ratas dosificadas con sildenafil a 60 mg/kg/day durante 36 días a las hembras y 102 días a los varones, una dosis que produce un valor de AUC de más de 25 veces el AUC masculino humano.

No hubo efecto en la motilidad del esperma o de su morfología post dosis orales únicas de 100 mg de VIAGRA en voluntarios sanos.

Embarazo, Madres lactantes y el Uso Pediátrico:
VIAGRA no se indica para el uso en reciennacidos, niños, o mujeres.

Categoría B del embarazo. Ninguna evidencia de teratogenicidad, embriotoxicidad o fetotoxicidad se observó en las ratas y conejos que recibieron 200 mg/kg/día durante la organogenesis. Estas dosis representan, respectivamente, aproximadamente 20 y 40 veces el MRHD en base a mg/m2 las de un sujeto de 50 kg. En el estudio de desarrollo pre y postnatal de la rata, no se observaron efectos a la dosis de 30 mg/kg/day durante 36 días. En rata no-embarazada el AUC a esta dosis estaba aproximadamente a 20 veces el AUC humano. No hay ningún estudio adecuado y bien-controlado de sildenafil en mujeres embarazadas.

REACCIONES ADVERSAS:

VIAGRA se administró a más de 3700 pacientes (19-87 años) durante los ensayos clínicos mundiales. Más de 550 pacientes se trataron por más de un año.

En estudios clínicos placebo-controlados, la proporción de la interrupción debido a los eventos adversos para VIAGRA (2.5%) no era significativamente diferente del placebo (2.3%). Los eventos adversos eran generalmente transitorios y leves a moderados en naturaleza.

En ensayos de cualquier diseño, los eventos adversos informados por pacientes recibiendo VIAGRA fueron generalmente similares. En estudios de dosis fija, la incidencia de algunos eventos adversos aumentó con la dosis. La naturaleza de los eventos adversos en estudios de dosis flexible que más estrechamente reflejan el régimen de la dosificación recomendado fue similar a los estudios de dosis fija.

Cuando VIAGRA se tomó como es recomendada (en base a las necesidades) en ensayos clínicos placebo-controlados con dosis flexible, los eventos adversos siguientes fueron informados:

TABLA 1. EVENTOS ADVERSOS INFORMADOS POR > 2% DE PACIENTES TRATADOS CON VIAGRA Y MÁS FRECUENTES CON DROGA QUE CON PLACEBO

EFECTO ADVERSO	PORCENTAJE DE PACIENTES
	VIAGRA N=734	PLACEBO N=725
Dolor de cabeza	16%	4%
Bochorno	10%	1%
Dispepsia	7%	2%
Congestión nasal	4%	2%
Infección del Tracto urinario	3%	2%
Vision anormal †	3%	0%
Diarrea	3%	1%
Vértigo	2%	1%
Rash	2%	1%

† Visión Anormal: Tinte leve y transitorio, tinción de color predominantemente, pero también aumento de sensibilidad a la luz o visión borrosa. En estos estudios, sólo un paciente discontinuó debida a visión anormal.

Otras reacciones adversas ocurrieron en >2%, pero igualmente común en placebo: infección del tracto respiratori, dolor lumbar, síndrome gripal, y artralgia.

En estudios de dosis fija, dispepsia (17%) y la visión anormal (11%) era más común a 100 mg que a dosis más bajas. En las dosis sobre el rango recomendado, los eventos adversos fueron similares a aquéllos detallados anteriormente aunque reportados más frecuentemente.

No se informó ningún caso de priapismo.

Los eventos siguientes ocurrieron en <2% de pacientes en ensayos clínicos controlados; una relación causal con VIAGRA es incierta. Los eventos informados incluyen aquéllos con una relación creíble al uso de la droga; fueron omitidos eventos menores e informes demasiado impreciso para ser significantes:

Cuerpo en conjunto: edema facial, reacción de potosensibiidad, shock, astenia, dolor, calosfríos, caída accidental, dolor abdominal, reacción alérgica, dolor torácico, ginecomastia.

Cardiovascular: angina pectoris, bloqueo AV, migraña, síncope, taquicardia, palpitaciones, hipotension, hipotension postural, isquemia miocárdica, trombosis cerebral, paro cardíaco, falla cardíaca, electrocardiograma anormal, cardiomiopatía,,.

Digestivo: vomitos, glositis, colitis, el disfagia, gastritis, el gastroenteritis, esofagitis, el estomatitis, boca seca, pruebs de función hepáticas anormales, hemorragia rectal, gingivitis.

Hematológicos y Linfáticos: anemia y leucopenia.

Metabólico y Nutritivo: sed, edema, gota, diabetes inestable, hiperglicemia, edema periférico, hiperuricemia, reacción hipoglicémica, hipernatremia,.

Musculoesquelético: artritis, artrosis, mialgia, ruptura del tendón, tenosinovitis, dolor del hueso, miasthenia, sinovitis,.

Nervioso: ataxia, hipertonia, neuralgia, neuropatía, parestesias, temblor, vértigo, depresión, insomnio, somnolencia, sueños anormales, disminución de los reflejos, hipoestesia,,.

Respiratorio: asma, disnea, laringitis, faringitis, la sinusitis, bronquitis, aumento del esputo, aumento de la tos.

Piel y anexos: urticaria, herpes simplex, prurito, sudoración, úlceras de piel, dermatitis de contacto, dermatitis exfoliativa.

Sentidos especiales: midriasis, conjuntivitis, fotofobia, tinnitus, dolor del ojo, sordera, dolor de la oreja, hemorragia del ojo, catarata, ojos secos.

Urogenital: cistitis, nocturia, frecuencia urinaria, incontinencia urinaria, eyaculación anormal, edema genital y anorgasmia.

SOBREDOSIS:

En estudios con voluntarios sanos de dosis únicas de 800 mg, los eventos adversos eran similares a aquéllos vistos a dosis más bajas aunque aumentaron las ratas de incidencia.

En casos de sobredosis, deben tomarse medidas de soporte estandarsegún se requieran. No se espera que la diálisis renal acelere la eliminación de sildenafil ya que se liga altamente a las proteínas del plasma y no se elimina en la orina.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN:

A criterio del médico tratante.

PRESENTACIONES:

VIAGRA™ (citrato de sildenafil) se proporciona como tabletas recubiertas azul, con forma diamante-redondeada que contienen citrato del sildenafil equivalente a la cantidad nominalmente indicada de sildenafil como siguen:

Almacenamiento recomendado: Guarde a temperatura de 15° a 30°C (59° a 86°F).


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